Команда ученых из Медико-генетического научного центра им. академика Н.П. Бочкова (МГНЦ) совместно с НИИР им. В.А. Насоновой успешно проанализировала ранее неизвестные сплайсинговые варианты гена SCN9A. Исследование проводилось на материале четверых пациентов с врожденной нечувствительностью к боли и было опубликовано в ведущем научном издании.
Роль боли как защитного механизма
Способность чувствовать боль – это эволюционный защитный механизм, жизненно важный для избегания угроз. Хотя врожденная нечувствительность к боли относится к числу наиболее редких расстройств чувствительности, ее последствия серьезны: с раннего детства пациенты не ощущают повреждений от травм или ожогов, что приводит к высокому травматизму и рискам для здоровья.
История изучения и генетические основы
Редкий феномен был впервые описан в 1932 году неврологом Дирборном. Значительный шаг вперед был сделан в 2006 году, когда ученые идентифицировали мутации в гене SCN9A как причину заболевания у пакистанских семей. Несмотря на то, что большинство известных вариантов SCN9A приводили к потере функции натриевого канала, влияние сплайсинговых мутаций на развитие болезни оставалось недостаточно исследованным.
Сплайсинг, будучи важным биологическим процессом созревания РНК, обеспечивает правильное формирование функциональных белков. Нарушения этого процесса могут иметь значительные последствия.
Клинические проявления и диагностические сложности
Все четверо обследованных пациентов демонстрировали отсутствие чувствительности к боли с раннего детства, подтвержденное рассказами родителей о множественных безболезненных травмах. Дополнительным признаком была аносмия – утрата обоняния. Несмотря на явные симптомы в раннем возрасте, диагноз в среднем устанавливался лишь к 13.5 годам, что указывает на необходимость повышения осведомленности о редком заболевании среди врачей.
Интересно, что у троих пациентов изначально подозревали синдром Элерса-Данло из-за гипермобильности суставов, гиперрастяжимости кожи и привычных вывихов плеча. Эти симптомы расширяют диагностические границы SCN9A-ассоциированной нечувствительности к боли.
Инновационные молекулярные находки
Специалисты МГНЦ обнаружили четыре совершенно новых генетических варианта, расположенных в интронах – участках, удаляемых при сплайсинге. Биоинформатические исследования в рамках госзадания Министерства науки и высшего образования РФ для МГНЦ указали на их потенциальное влияние на сплайсинг пре-мРНК. Экспериментальное подтверждение было получено с помощью РНК-анализа пациентских фибробластов и клеток крови. Функциональный анализ убедительно показал, что все варианты нарушают сплайсинг, вызывая образование аномальных мРНК. Важнейшим открытием стало первое в мире описание глубоко интронного патогенного варианта при этом заболевании.
Ценность для будущих исследований
Культуры фибробластов всех участников исследования сохранены в Московском филиале Биобанка «Всероссийская коллекция биологических образцов наследственных заболеваний». Создание этой национальной коллекции стало возможным благодаря государственной поддержке Министерства науки и высшего образования России.
